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隐藏的基因控制层影响从癌症到记忆的一切

曾经令人惊讶的是,基因上的化学标记可以影响它们的表达而不改变DNA序列的想法是教科书的内容。表观遗传学现象已经出现在信使RNA(mRNA)中,这种分子将遗传信息从DNA传递到细胞的蛋白质制造工厂。在上个月的一次会议上,研究人员讨论了RNA表观遗传学对基因表达和疾病至关重要的证据,他们描述了一种与白血病相关的新化学修饰。

研究发现,表观遗传标记装饰了栅栏上的圣诞灯等mRNA。美国马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所(NCI)的RNA生物学家佩德罗巴蒂斯塔在会议上说,该细胞使用这些标记“确定应该在何时,何时以及产生多少[相关]蛋白质”。更重要的是,纽约市Memorial Sloan Kettering癌症中心的迈克尔·卡拉斯说,mRNA修饰“可以影响细胞的活力,无论细胞分裂,癌症,神经系统疾病。”它们为药物开发者提供了有希望的线索。而且,他补充道,“这些东西可能很重要,有些人甚至都不看。”

在20世纪70年代报道了修饰的mRNAs,但是到2008年它们基本上被遗忘了。然后,芝加哥大学的川鹤,康奈尔大学的Samie Jaffrey和以色列特拉维夫大学的Gideon Rechavi重新焕然一新。他们的研究小组专注于一种名为m6A的mRNA修饰:甲基 - 一种简单的化学单元 - 与一些RNA分子的腺嘌呤碱基相连。他的研究小组表明,一种众所周知的酶可以消除这种mRNA的修饰,这表明m6A具有重要的生物学作用,而Jaffrey和Rechavi的研究小组开发的测绘工具显示它很普遍。在研究之前,研究人员知道mRNA表观遗传标记存在,但“他们只是不知道如何真正寻找它们,”NCI研究员Shalini Oberdoerffer说。

北京赛车pk10开奖mRNA的至少半打修改,米6A是最好的研究。当被称为读取物的蛋白质附着在其上时,它们指导着标记mRNA的命运 - 这可能会发生显着变化。

例如,m6A促进胚胎干细胞正常分化成不同细胞类型所需的基因表达。但在血液干细胞中,m6A限制了分化。在走歪-m的血液干细胞的白血病的疾病6阿通过保持细胞在干细胞样状态维持的疾病。在2017年,三组,包括卡拉思的,独立地表明消除放置米酶6甲mRNA上杀死急性髓细胞白血病的肿瘤细胞。至少有三家生物技术公司正在开发用于阻断这些酶的实验药物。

在会议上,英国剑桥大学的Tony Kouzarides报道了一种新的mRNA修饰和一种驱动白血病的相关酶。他说,“我怀疑会有很多很多与白血病相关的联系”。

北京赛车pk10开奖事实证明,M6A在大脑中也是至关重要的。通过其读者,它控制小鼠发育过程中新神经元形成的精确时间,并使神经元损伤后轴突再生。修改也增强了记忆力。当他的团队在小鼠中敲除了一个m6A读者的基因时,其他正常的动物都有记忆缺陷。注射携带正常阅读基因的病毒可以逆转这种效应。他们去年在“自然”杂志上报道说,当研究人员化学刺激神经元模仿新记忆的增加时,他们看到了一系列依赖于m6A的蛋白质合成。

几年前,Oberdoerffer预感到细胞可能会在mRNA上使用另一种简单的化学单元 - 乙酰基。她的团队去年在Cell报道了许多mRNA胞嘧啶碱基被乙酰化。这种变化通过稳定分子来促进翻译,也许还可以通过帮助mRNA与正确的转移RNA(tRNA)相匹配,这些小RNA分子可以读取mRNA并为不断增长的蛋白质链添加氨基酸。当mRNA和tRNA相互补充时,它们结合,触发氨基酸的添加。但系统并不精确 - 有更多可能的mRNA序列比tRNA更多,因此tRNA必须以某种方式找到(并结合)一些不匹配的mRNA。

Oberdoerffer的团队发现了一个神秘的线索:乙酰化的mRNA碱基通常位于tRNA必须识别mRNA的地方,尽管不匹配。研究人员发现,RNA修饰的存在极大地促进了基因翻译。Oberdoerffer认为修饰不是正确mRNA-tRNA识别所必需的,但它可能会加强结合。“我认为我们将了解到我们所知道的遗传密码不是一个静态的实体,”她说。

与其他刚刚起步的研究领域一样,RNA表观遗传学(也称为表型转换组学)也有其怀疑论者。2016年,一组在“自然”杂志上报道,它发现了一种新的修饰,m1A,超过7000个位点,跨越细胞的mRNA互补。但是一年后在同一期刊中,另一组声称最多存在15个mRNA m1A位点。“因此,分子生物学界的每个人对这些[mRNA]修饰的有效性都有点怀疑,”Jaffrey说。

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