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癌症细胞如何应对药物调查的变异性

由哈佛医学院的科学家领导的一项研究揭示了肿瘤细胞如何受抗癌药物影响的“隐藏”变异,为相同形式的癌症患者对药物的不同反应提供了新的见解。

该研究结果发表在10月30日的“自然通讯”杂志上,重点介绍了更好地评估药物有效性的策略,并为协同药物组合的开发提供了信息,以克服肿瘤逃避治疗的能力。

基于600多种药物和乳腺癌细胞配对的分析,研究人员表明,对于某些细胞,药物暴露可引起基因表达的显着变化 - 表明药物对其靶标的成功作用 - 而不影响细胞生长或存活。这似乎是由适应性抗性机制引起的,当鉴定时,其可以被组合给予的其他药物阻断。

“我们的研究结果提出了解决仍然困难的任务的新方法,即确定哪些患者应该接受哪种药物以及应该如何将药物结合起来以最大限度地提高治疗效益,”高级研究作者Peter Sorger说,他是系统药理学教授和导演的Otto Krayer教授哈佛大学治疗科学计划和HMS系统药理学实验室。

未被认识到的差异与哈佛大学和麻省理工学院的广泛研究所合作,Sorger及其同事利用了一种方法,该方法是美国国立卫生研究院基于网络的综合细胞特征图书馆(LINCS)的一部分,这是一个旨在聚集分子的大型计划。药物暴露后细胞数据研究药物反应机制。

他们收集了来自六种遗传多样性乳腺癌细胞系的基因表达数据,这些细胞系各自以多种剂量和时间点暴露于109种小分子药物。使用Sorger实验室开发的方法平行评估细胞生长和存活,该方法校正生长速率变化并使药物反应的大规模比较更准确。

总的来说,研究人员确定了近8,000个基因表达特征,他们在药物反应的几个维度上进行了比较,包括细胞系,药物类别,生物途径,细胞功能等。可在线获得数据集的交互式可视化。

研究小组发现,细胞系似乎以两种广泛的模式对药物作出反应。一组药物 - 主要针对涉及细胞周期,蛋白质伴侣蛋白或DNA修复的机制 - 在所有细胞系中引发相似的反应模式。

第二组触发了特定于细胞类型的响应。不同的细胞类型以不同的方式对这些药物作出反应。这些药物主要针对被致癌突变破坏的信号传导途径 - 例如,分别抑制MEK和PIK3途径的trametinib和alpelisib,并且已经FDA批准或正在进行治疗某些乳腺癌的临床试验。

“我们发现药物敏感的肿瘤细胞以类似的方式对某些类别的药物作出反应,并且对其他类别的药物采取非常不同的方式,”Sorger说。“这是出乎意料的,并且表明来自患有相同疾病的不同个体的肿瘤细胞中药物作用的基本但未被认识的差异 - 在这种情况下,乳腺癌。”

更好的组合

虽然大多数药物 - 细胞系配对中的基因表达与细胞生长和存活相关,但是一小部分(约3%)具有独特的反应模式。在这些情况下,药物暴露引起肿瘤细胞基因表达谱的显着变化,但没有持久的物理效应。

例如,称为BT-20的雌激素受体阴性细胞系,当单独给予时,显示出对trametinib和alpelisib的基因表达反应。即使暴露于高浓度的药物,细胞也会在两种情况下继续生长。

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