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研究人员弄清了神经退行性疾病记忆丧失的原因

陶氏病是一组神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏病,其特征是tau蛋白聚集在脑细胞内。一项新的研究表明,被称为caspase-2的酶切割tau可能在这些疾病中发生的大脑回路功能紊乱中起关键作用。有趣的是,在这项研究中鉴定出的罪魁祸首片段实际上对形成聚集体具有抗性,并且在脑细胞丧失发生之前,它会引起动物模型中记忆功能的破坏。

在经过基因工程模拟人类tauopathy疾病方面的小鼠中,研究人员通过阻止caspase-2活性恢复了一些学习和记忆缺陷,这表明在tauopathies中看到的某些认知丧失可能是可逆的。该研究由美国国立卫生研究院的国立神经系统疾病和中风研究所(NINDS)资助,并发表在《自然医学》杂志上。

NINDS计划主任Roderick Corriveau博士说:“这项激动人心的研究结果表明,通过阻断caspase-2的功能可以逆转tauopathy中发生的认知丧失。”“这激发了对caspase-2作为痴呆症新型治疗靶标的进一步研究。”

研究人员使用产生人类tau蛋白突变形式的tauopathy小鼠模型,将记忆缺陷与tau蛋白片段的存在相关联。与同年龄的健康个体相比,在阿尔茨海默氏病患者的大脑中也发现了caspase-2在特定位置切割全长tau蛋白时产生的tau片段。

尽管tauopathies的标准标志是脑组织中出现大量tau蛋白异常缠结,但近来还不清楚tau缠结是否确实引起了认知功能下降。

明尼苏达大学神经病学教授,这项研究的高级作者,医学博士Karen Ashe博士说:“过去,很多研究都集中在缠结的积累及其与记忆力丧失的联系上。”因此,我们已经确定tau的病理性片段可以抵抗缠结,而可以在整个细胞中自由移动,因此,我们决定寻找其他可能影响突触功能的机制。”

为此,Ashe的小组使用荧光标记来跟踪和比较正常状态和突变tau在大鼠海马神经元中的行为,该海马是与学习和记忆最相关的大脑区域。与正常的tau不同,突变的tau和caspase-2切割tau时产生的短片段都主要在称为树突棘的结构中发现,其中神经元从邻近细胞接收输入。突变的tau的过多,包括caspase-2产生的片段,导致脊柱突触功能的破坏。对突触的影响是特异性的,没有观察到对神经元整体结构或存活的影响。

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